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酰胺合成方法总结

时间:2018-07-09    作者:联创生物医药信息部

作者: 乙醇

前言

秒速快3 清晨,电脑桌前,屏幕上一张有点杂乱的LC-MS谱图呈现在眼前,点点心里盘算着,会是什么呢?没有要的MS,比原料的MS多155,也不是HOAT反应后的副产品多99的MS呀,会是什么呢?拉出分子,按着机理慢慢凑呗。。。我去,随着一声抱怨,事情看来有了眉头:变成脲了。。。



这时,亮哥走进办公室,问到:“昨天的缩合反应怎么样呀?”“全部是副产物,一点产物都没有”,点点回答到,“我试试看能不能在变回去”。副产物用用盐酸加热过夜,又变成原料了。



上图是笔者以前做过的非常类似的几个关于酰胺缩合反应的例子,之所以举其为例,是因为其结构的类似性,但方法不同。一般说来,酰胺缩合反应是相对简单的有机合成反应,但是其方法的广泛性是难点。笔者将就缩合反应的方法做一个简单的总结,大家都耳熟能详的方法,笔者也就简单的一带而过。


关于药化合成中的反应类型,一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做过详细的分析,样本来自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇论文中所有的反应类型,其中应用最多的是酰胺键的形成,占到所有反应的16%。无独有偶,另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)对1984年和2014年的文献数据进行了分析对比,发现2014年反应频率最高的是酰胺键的形成,约占到全部反应数的50%左右(图1)。


图1  图片来源于:J. Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458


酰胺化是有机合成中最基本,也是最重要的合成方法之一。合成酰胺的通用方法是先活化羧基,然后再与胺反应得到酰胺。




氨或胺与酸酐的酰化反应:酸酐与酰卤类似,亦能作胺的酰化剂,但酸酐的活性比相应的酰卤弱,因此其胺的反应速度比酰卤慢,反应可被酸催化,常用的催化剂为硫酸、过氧酸等,而最近发现LiCl为一高效的催化剂 。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应,但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物,两者的比例与伯胺的结构有关。当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时,主要生成N,N-二乙酰化产物;当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时,则生N-乙酰化的混合物。结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时,仅得N-乙酰化产物。


氨酯交换合成酰胺:一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠催化,用氨水直接氨解一般需要加热(当该反应温度到100度时,一定要用高压釜做这一反应),这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度,一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易,甲酯要比乙酯来得快。对于脂肪酸酯,α位的位阻大小也决定了反应的快慢,酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下,高温也可得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效,只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些,但反应较快。另外近年来,AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多,该方法条件较强,各类酯都能很快的氨解。其缺点是AlMe3易自燃,操作不是太方便。


秒速快3 氰基水解成伯酰氨的报道也很多,根据底物的不同,酸性、碱性、中性的条件都是有的,一般中性条件需要使用钯催化。



Ritter 反应:在强酸条件下,醇和腈反应合成酰氨。


Overman 重排,Schmidt重排,Beckmann重排,Wolff重排,Eschenmoser-Claisen 重排都是合成酰氨的经典反应。



醛和胺合成酰氨:Org。Synth。 2010, 87, 1-7文中有详细的报道,感兴趣的小伙伴可以自行查阅。


T3P-丙基磷酸酐:T3P是一前沿,高选择性的偶联试剂,其与其他缩合条件各项性能对比如下:



参考文献:

秒速快3 1。 Strategic Applicationsof Organic Named Reactions in Organic Synthesis;

2。部分内容来源于网络收集。

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